تدور أحداث المسلسل في نيو تاونزفيل (مدينة طوكيو في النسخة اليابانية الأصلية). لوقف كارثة بيئية، يستخدم ابن البروفيسور يوتونيوم، كين كيتزاوا يوتونيوم، المادة الكيميائية Z، وهي شكل جديد من مادة البروفيسور الأصلية، المادة الكيميائية X، لتدمير نهر جليدي عملاق. ومع ذلك، يتسبب تأثير المادة الكيميائية Z في ظهور العديد من أشعة الضوء السوداء والبيضاء في سماء نيو تاونزفيل. تغلف الأضواء البيضاء ثلاث فتيات عاديات، موموكو، مياكو، وكاورو، ويصبحن هايبر بلوسوم، ورولينغ بابلز، وباورد باتركاب، على التوالي. ومع ذلك، تتسبب الأضواء السوداء العديدة في تحول آخرين إلى جانب الشر، لذا يجب على Powerpuff Girls Z استخدام قواهن الخارقة لحماية نيو تاونزفيل من الأشرار مثل موجو جوجو، وهيم، وفازي لامبكنز، وغيرهم من الأشرار.